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Cell | 多组学分析技术定义透明细胞肾癌新亚型,助力患者分层治疗

发布时间 :2019/11/11 来源 :测序中国

肾细胞癌(RCC)是世界常见十大癌症之一。透明细胞肾癌(ccRCC)是肾细胞癌的主要亚型,约占所有病例的75%,有很高的致死率。为了解驱动ccRCC发生的潜在分子变化,TCGA项目已进行了广泛的基因组、表观基因组和转录组分析,鉴别了ccRCC的分子学和组织学特征,包括多种肿瘤抑制基因的丢失。虽然有多种靶向药物获批,但患者的反应有限,且ccRCC会对常规化疗和放疗产生抵抗力,因此,ccRCC目前的主要治疗方法是手术切除。表明仅根据基因组、表观基因组和转录组谱信息分析或不足以充分了解ccRCC和寻找有效的治疗方法。

快三平台注册近日,来自美国国家癌症研究所临床蛋白质组学肿瘤分析联合会(CPTAC)的研究人员为透明细胞肾细胞癌(ccRCC)开发了多组学方法,该方法结合基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学技术,定义了可能有助于患者分层治疗的亚型。该研究成果发表在《细胞》上,文章题为“Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma”。

研究团队分析了103例未经治疗的ccRCC肿瘤样本以及80个配对的癌旁正常组织样本,分析确定了四种基于免疫的ccRCC亚型,以及以基因组不稳定为特征的分子亚型,并将基因组改变与影响细胞功能的蛋白质水平变化联系在一起,包括氧化磷酸化相关的代谢、蛋白质翻译过程和磷酸信号。

图:研究概要图

CPTAC团队使用质谱法鉴定了总共11355种蛋白质和42889种磷酸肽,其中所有样品中定量了7150种蛋白质和20976种磷酸肽,并将这些数据与全基因组测序、外显子组测序、总RNA测序和DNA甲基化进行结合分析。通过对这些多组学数据进行分析,研究人员确定了多种可用于指导ccRCC患者治疗的基于免疫的亚型。通过观察肿瘤微环境的细胞组成以及细胞信号传导和途径激活情况,研究人员能够区分具有促血管生成亚型的患者和“免疫侵袭”亚型的患者。

快三平台注册同时,研究人员分析了蛋白质信号传导模式,包括EGFR的普遍激活和下游信号传导级联(MAPK1)以及细胞周期检查点调节(WEE1-CDK1)。研究人员认为,这些信号暗示了其他治疗靶点,这些靶点在其他癌症类型中已被广泛评估,但在ccRCC中的评估很少。同时,他们还鉴定了部分患者的基因组不稳定性,其中可能具有临床应用的结果值得进一步研究。由于该部分患者的预后较差,有可能从治疗后的监测中受益。

此外,研究团队还证明了多组学分析的效用。例如,ccRCC代谢相关的蛋白质水平变化无法在转录本水平上观察到。在蛋白质水平上,研究发现糖解的向上调节和相应Krebs周期、电子传输链的向下调节与Warburg效应相关。Warburg效应是指癌细胞倾向于选择糖酵解而不是氧化磷酸化进行代谢,即使在有氧气的条件下也是如此。

在mRNA水平上,该研究未观察到与电子传输链有关的Krebs循环成分和蛋白质的下调。研究人员认为:“该发现意义重大,近期的大规模ccRCC研究集中利用mRNA表达数据描述ccRCC代谢变化,并评估转录组特征,以对更具侵略性的疾病进行分层。”

亮点
表征了103例ccRCC患者的蛋白组;
描述了导致染色体3p丢失的染色体易位事件;
肿瘤特异性蛋白质组/磷原蛋白细胞变化未通过mRNA分析显示;
基于免疫,由mRNA、蛋白酶和磷蛋白酶定义了ccRCC亚型。

快三平台注册这项发表在Cell的最新研究结果报告了ccRCC的大规模蛋白质组和基因组等多组学信息,分析了在基因组和转录组水平上未完全捕获的其他分子机制,并定义了ccRCC患者分层所需的蛋白质组、磷酸化蛋白质组学和免疫标签的分子机制。全面的基因组、表观基因组、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学检测方法对肿瘤和正常组织的整合,为深入研究ccRCC肿瘤发生提供了宝贵的信息。同时,该研究也为基于ccRCC病理学的合理治疗选择提供了证据,有助于开发更好的治疗方法。

  • 参考资料:
  • Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma. DOI:http://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.007
  • Multi-Omic Kidney Cancer Analysis Identifies Subtypes for Stratifying Patients

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